高分文獻(xiàn)解讀｜腫瘤來源延胡索酸抑制 CD8+T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤能力

腫瘤微環(huán)境中代謝重編程對(duì)抗腫瘤免疫有重要的調(diào)控作用，其潛在的機(jī)制目前尚不清楚，也鮮有報(bào)道以腫瘤代謝為靶點(diǎn)的治療方法。2023年5月，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院江鵬副教授、武漢科技大學(xué)祝海川副教授、以及北京大學(xué)張新祥教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》 （2022 IF=29）上發(fā)表題為“Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment"的研究論文，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞衍生的延胡索酸能夠抑制腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤能力，同時(shí)揭示提高微環(huán)境中延胡索酸的水解能夠有效增強(qiáng)CART細(xì)胞的抗腫瘤治療效果。該項(xiàng)研究為腫瘤免疫治療提供了新的分子機(jī)制和藥物篩選靶標(biāo)。

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引用產(chǎn)品

該項(xiàng)研究中使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的QuantiCyto® Human Granzyme B ELISA kit，用于檢測(cè)細(xì)胞上清液中顆粒酶B的水平。

研究詳情

癌癥的特點(diǎn)是連續(xù)的基因變化，不受控制生長(zhǎng)和擴(kuò)散到身體的其他部位。腫瘤中基因組的不穩(wěn)定性會(huì)產(chǎn)生新抗原，這些新抗原可以被捕獲、加工并呈遞給CD8+T細(xì)胞，從而使T細(xì)胞被激活、識(shí)別并靶向癌細(xì)胞。臨床研究表明，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）的存在與患者的預(yù)后和生存率息息相關(guān)，除卻新抗原呈遞缺失或?qū)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不敏感等內(nèi)在因素外，腫瘤還可以通過免疫編輯腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)來抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化，從而獲得逃避免疫識(shí)別的能力。因此，深入了解腫瘤微環(huán)境中的免疫編輯可能為抗腫瘤免疫提供見解。目前已開發(fā)的用于治療癌癥的免疫療法，受到微環(huán)境抑制的影響往往免疫功能低下，所涉及的分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。

延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H），是三羧酸循環(huán)中的一種代謝酶，它能催化延胡索酸生成蘋果酸。延胡索酸水合酶的缺失，會(huì)引起延胡索酸的異常積累，從而導(dǎo)致線粒體功能和細(xì)胞代謝的改變。臨床研究中，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)延胡索酸水合酶的缺乏會(huì)導(dǎo)致遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌。此外，在乳腺癌、膀胱癌和睪丸癌患者體內(nèi)，均有發(fā)現(xiàn)延胡索酸水合酶的突變。而且，在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中，延胡索酸水合酶的缺失都起著關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)通過一系列小鼠腫瘤實(shí)驗(yàn)與臨床病人大數(shù)據(jù)分析，揭示了腫瘤通過特異性缺失或降低表達(dá)FH，將抑制腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的活化功能和效應(yīng)功能，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究表明，腫瘤細(xì)胞中FH的缺失會(huì)使其代謝底物延胡索酸在微環(huán)境中積累，并琥珀酸化TCR信號(hào)通路中關(guān)鍵激酶ZAP70的C96和C102位點(diǎn)，抑制ZAP70和TCR信號(hào)通路的活性，從而阻斷CD8+T細(xì)胞的激活和抗腫瘤免疫功能。臨床前實(shí)驗(yàn)研究表明，增加FH的表達(dá)，能夠減少延胡索酸水平，進(jìn)而顯著增強(qiáng)抗CD19 CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功效。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腫瘤通過調(diào)控微環(huán)境而幫助其逃逸免疫殺傷的新機(jī)制，證明了FH及其代謝底物延胡索酸在調(diào)控TCR信號(hào)激活中的關(guān)鍵作用，提示通過增加腫瘤微環(huán)境中延胡索酸的水解能夠提高CAR-T等腫瘤免疫治療方法的效果。此外，該項(xiàng)研究揭示了腫瘤微環(huán)境中延胡索酸的積累可能是CD8+T細(xì)胞抗腫瘤功能的代謝障礙，為腫瘤免疫治療提供了新的分子機(jī)制和藥物篩選靶標(biāo)。

文獻(xiàn)引用

Cheng J, Yan J, Liu Y, et al. Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metab. 2023;35(6):961-978.

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腫瘤細(xì)胞具備一定的免疫逃逸能力，躲避免疫細(xì)胞對(duì)它們的捕捉與殺傷。腫瘤免疫逃逸 (tumor immune escape) 作為腫瘤發(fā)生發(fā)展所必需的十-大特征之一，機(jī)制復(fù)雜，對(duì)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制的研究對(duì)于腫瘤的治療尤其是免疫治療具有重要的意義。

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